利用市售即时免疫测定法检测干眼症患者基质金属蛋白酶9的水平

目的：测定干眼症（DED）患者泪膜中基质金属蛋白酶 9（MMP-9）的水平，并与对照组进行比较，同时探讨其与 临床表现的相关性。 设计：在一项前瞻性研究中，对 101 名患者和对照者进行了泪膜中 MMP-9 的检测。随后，对他们进行了干眼症症 状和体征的评估。 参与者：纳入的患者需符合以下 4 项干眼症标准中的 3 项：眼表疾病指数（OSDI）评分超过 12 分、泪膜破裂时间 （TBUT）为 10 秒或更短、无麻醉的 Schirmer 试验结果小于 10 毫米/5 分钟、角膜染色结果为 1 级或更严重。本研究共 纳入 54 只健康眼和 47 只符合不同严重程度干眼症诊断标准的眼。 方法：采用市售的检测方法（InflammaDry；Rapid Pathogen Screening 公司，佛罗里达州萨拉索塔）对泪膜中的基质 金属蛋白酶 9（MMP-9）进行检测，检测阈值为 40 ng/ml 以上。使用眼表疾病指数（OSDI）问卷、泪膜破裂时间 （TBUT）、结膜和角膜染色、无麻醉的 Schirmer 试验结果以及睑板腺检查来评估干眼症的症状和体征。将这些发现与 泪液中 MMP-9 检测结果进行相关性分析。 主要结局指标：泪液中基质金属蛋白酶 -9（MMP-9）检测结果呈阳性。 结果：在 47 名确诊为干眼症的患者中，有 19 人（40.4%）的 MMP-9 检测结果呈阳性；而在 54 名对照者中，仅有 3 人（5.6%）呈阳性。这一差异具有统计学意义（P < 0.001）。因此，MMP-9 检测结果表明，40% 的干眼症患者存在临床 显著的炎症。阳性结果与通过 OSDI 评估的干眼症主观症状（P = 0.001）、泪膜破裂时间少于 5 秒（P < 0.013）、泪液分 泌试验结果（P < 0.001）、结膜染色（P < 0.001）以及角膜染色（P = 0.007）密切相关。此外，MMP-9 检测结果与睑板 腺阻塞的数量（P = 0.005）以及睑板腺分泌物的病理变化（P = 0.001）也存在关联。女性（P < 0.001）和自身免疫性疾病 患者（P = 0.005），尤其是干燥综合征（P = 0.001）和甲状腺疾病（P = 0.012）患者的 MMP-9 检测结果显著升高。 结论：基质金属蛋白酶 9 检测在干眼症诊断中是一种有价值的新型诊断工具。其与干眼症的其他检测手段相关性良 好，并在确诊的干眼症患者中，有 40%的患者存在眼表炎症。该检测可能尤其有助于识别伴有眼表炎症和自身免疫性疾 病的患者，并有助于决定对这些患者实施抗炎治疗。《眼科学》2016 年；123 卷：2300 - 2308 页 © 2016 美国眼科学会

基质金属蛋白酶（MMPs）是一类内肽酶，在眼部的许多 生理和病理过程中发挥着重要作用。基质金属蛋白酶 9 （MMP-9）参与角膜表面损伤后的细胞外基质重塑，并与 无菌性角膜溃疡、眼部过敏、真菌性角膜炎、烧伤、伴有 不规则表面的晚期圆锥角膜、活动性翼状胬肉、结膜松弛 症、睑缘炎和干眼症的发病机制有关。1e7 基质金属蛋白酶 细胞和泪腺产生9（明胶酶 B）由角膜上皮细胞、成纤维细胞、浸润的白 。1,8,9 它以无活性的前酶形式分泌，可被其 他蛋白酶在生理条件下激活。活性的 MMP-9 可被基质金 属蛋白酶组织抑制剂结合并失活。1,3

在干眼症中，干燥应激和高渗状态会使 C57BL/6 小鼠 角膜上皮细胞和泪液中 MMP-9 的水平显著升高，4,9 这可 能是通过 JNK1/2、ERK 1/2 和 p38 MAP 激酶途径实现的。9,10 白细胞介素 1、肿瘤坏死因子 a 和肿瘤生长因子 b1 等促炎 细胞因子是 MMP 生成的强效刺激物。似乎这些细胞因子 与 MMP 之间的相互作用在干眼症中形成了眼表炎症不断 加剧的循环。11 矩阵金属蛋白酶 9 会促进角膜细胞外基质 的降解和上皮细胞的损失。4 消除 MMP-9 可减轻实验性干 眼症的严重程度，表明其在发病机制中的作用。此外，MMP 基因敲除导致角膜上皮屏障的改变较小。

与对照组相比，患有干燥综合征的患者其泪液和唾液中 的基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平显著升高。13 一项 定量检测 MMP-9 活性的研究发现，正常对照组的活性 为 7.2±2.1 U/mg，而睑板腺功能障碍（MGD）患者的 活性显著增加至 473.1±173.5 U/mg（增加 66 倍；P < 0. 0001），干燥综合征患者的活性则增加至 651.7±208.3 U/mg（增加 90 倍；P < 0.0001）。14 另一项研究显示， 对照组的前 MMP-9 水平为 23.61±17.4 ng/ml，而睑缘 炎患者为 58.56±30.1 ng/ml，干眼症患者为 97.25±49.5 ng/ml。15 在患有干燥综合征和睑板腺功能障碍的患者 中，印迹细胞学标本的结膜 MMP-9 表达也显著高于健 康对照组。局部使用皮质类固醇治疗可显著降低两组患 者的 MMP-9 表达，并改善其症状和体征。15基质金属蛋白酶 9（MMP-9）通常在实验室通过酶 联免疫吸附测定、多重磁珠分析、蛋白质组学技术或其 组 合 进 行 检 测 。1,16,17 InflammaDry（Rapid Pathogen Screening 公司，佛罗里达州萨拉索塔）是一种新型的一 次性单次使用检测工具，能在 10 分钟内得出结果，可 在诊所进行 MMP-9 检测。它能检测活性和潜伏性 MMP9，当MMP-9 水平超过 40 ng/ml 时会显示阳性结果。在 最近的一项研究中，InflammaDry 诊断干眼症的敏感性 为 85%，特异性为 94%，阴性预测值为 73%，阳性预测 值为 97%。18 我们在干眼症患者的一般人群中对其进行 了评估，并与年龄匹配的健康对照组进行了比较。

方法
本研究已获得德国慕尼黑路德维希 - 马克西米利安大学伦理委 员会的批准，并遵循《赫尔辛基宣言》的原则。在向所有参与 者解释研究方案后，均获得了其书面同意。本研究共纳入 101 名参与者。根据主观症状和临床检查结果，将这些参与者分为 两组：54 名健康对照者和 47 名不同程度干眼症（DED）患者。 纳入标准为以下 4 项中的 3 项：眼表疾病指数（OSDI）评分超 过 12 分、泪膜破裂时间（TBUT）10 秒或更短、无麻醉的 Schirmer 试验结果小于 10 毫米/5 分钟、角膜染色结果为 1 级或 更严重。排除患有糖尿病、葡萄膜炎或活动性眼部过敏的患者； 正在接受局部或全身皮质类固醇治疗或免疫调节治疗的患者； 过去 3 个月内接受过眼部手术的患者；以及佩戴隐形眼镜的患 者。根据 Baudouin 等人的标准19，将患者分为轻度或中度疾病 组和重度疾病组。

临床试验
患者接受了以下临床检查。详细记录了一般病史，尤其关注胶 原血管疾病和甲状腺疾病。记录了当前使用的口服和外用药物。 使用 OSDI 问卷对主观症状进行了分析。这是一份包含 12 个

每个面板的范围从 0 到 5，总暴露的睑裂结膜和角膜的范围从 0 到 15。点按对数比例排列。21

泪膜破裂时间的评估依照美国国家眼科研究所/行业研讨会 的描述进行。21 简而言之，从湿润的荧光素条（Fluo-Plus；Contopharma AG）上滴一滴液体到下穹窿，然后在裂隙灯下使 用 10 倍放大镜和钴蓝滤光片记录从最后一次完全眨眼到泪膜中 首次出现暗斑的时间间隔。记录 3 次连续测量的平均值。平均泪 膜破裂时间超过 10 秒被认为是正常的。

采用浸有荧光素的湿润试纸条评估角膜染色情况，根据牛津 分级方案进行评分（见上文）。角膜染色结果为 1 级或以上者视 为病理性。

未麻醉状态下进行了施墨试验，使用滤纸条（施墨 - 加强型； 康托法玛制药公司）置于下眼睑边缘中、外三分之一交界处。5 分钟后测量湿润长度。滤纸条湿润长度不足 10 毫米则视为异常。

睑板腺功能障碍通过裂隙灯检查评估，包括睑缘的变化（增 厚、充血、毛细血管扩张）、泪膜（泡沫状泪膜）、睑板腺开口 以及分泌物的情况。下睑睑板腺开口阻塞程度分级如下：0 级， 无阻塞；1 级，1% 至 25% 的开口阻塞；2 级，26% 至 50% 的开 口阻塞；3 级，51% 至 75% 的开口阻塞；4 级，76% 至 100% 的 开口阻塞。睑板腺分泌物的排出情况评估如下：0 级，正常，清 澈，液体状；1 级，异常，混浊，液体状；2 级，异常，混浊， 粘稠；3 级，高度异常，非常粘稠，类似牙膏，无法排出。统计分析数据以均值 均值的标准误差形式计算，除非另有说明。仅将 1 只眼（干眼症患者为病情更严重的眼；若双眼症状体征相似，则 为右眼）的数据录入数据库。统计分析采用卡方检验，统计学差 异依据费希尔精确检验报告。对于组间差异的分析，采用曼 - 惠 特尼 U 检验。双侧 P 值小于或等于 0.05 被认为具有统计学意 义。

结果

患者

所有研究对象的平均年龄为 57.1 岁（范围 19 至 89 岁），对照 组平均年龄为 54.2 岁（范围 18 至 89 岁），干眼症组平均年龄 为 60.4 岁（范围 21 至 88 岁）（P = 0.096）。健康对照组和干眼 症患者中女性居多（分别为 60.1% 和 66.0%；P = 0.681）。所研 究的人群中，年龄和性别均无显著差异。19 名研究对象患有自 身免疫性疾病（15 名干眼症患者和 4 名对照），包括干燥综合 征（n = 10）、桥本甲状腺炎（n = 4）和重症肌无力（n = 2）。20 名研究对象（11 名干眼症患者和 9 名对照）存在甲状腺疾病， 如未进一步明确的甲状腺功能减退症（n = 7）、桥本甲状腺炎 （n = 4）和甲状腺肿（n = 3）。11 名参与者报告过去有过敏史， 但目前无活动性过敏。

基质金属蛋白酶 9 检测

在 101 名接受泪膜中 MMP-9 检测的研究参与者中，有 22 人 （21.8%）使用 InflammaDry 检测呈阳性。

在 47 名干眼症患者中有 19 人（40.4%），在 54 名对照者中有 3 人（5.6%），其泪液中的基质金属蛋白酶 -9（MMP-9）水平升 高至 40 纳克/毫升或更高（图 1）。这一差异具有统计学意义（P < 0.001）。

MMP-9 检测结果呈阳性与女性性别显著相关（P < 0.001）。MMP-9 检测结果呈阳性者与阴性者的年龄相似（P = 0.207）。 根据 Baudouin 等人的标准将干眼症患者分为轻度或中度患者和 重度患者，两组间 MMP-9 检测结果无显著差异（P = 0.584）。 在患有全身性自身免疫性疾病的患者中，47.3%（19 名患者 中有 9 名）的 MMP-9 检测结果呈阳性，而无自身免疫病史的参 与者中这一比例为 15.9%（82 名参与者中有 13 名）。这一差异 具有统计学意义（P = 0.005）。

在患有干燥综合征的患者中，70%（10 名患者中有 7 名）的检测结果呈阳性。在 20 名甲状腺疾病 患者中，有 9 名（45.0%）的 MMP-9 检测结果呈阳性。干燥综 合征和甲状腺疾病与泪膜中 MMP-9 增加显著相关（P < 0.001 和 P = 0.012）。在无急性眼过敏但有过敏病史的患者中，45.5%（11 名参与者中有 5 名）的检测结果呈阳性。过敏体质与泪膜 中 MMP-9 增加的相关性接近统计学意义（P = 0.058）。

基质金属蛋白酶 9 阳性结果与干眼症的主观症状

在干眼症患者中，平均 OSDI 评分为 48.2（范围为 0 至 100）， 而在对照组中，平均 OSDI 评分为 10。MMP-9 检测结果呈阳性 与 OSDI 评分具有显著相关性（P < 0.001）。随着疾病主观严重 程度的增加，MMP-9 阳性率也随之上升，OSDI 值在 0 至 12 之 间时，44 例中有 3 例（6.8%）呈阳性；OSDI 值在 13 至 22 之间 时，8 例中有 2 例（25%）呈阳性；OSDI 值在 23 至 32 之间时，14 例中有 4 例（28.6%）呈阳性；OSDI 值在 33 至 40 之间时，35 例中有 13 例（37.1%）呈阳性。

OSDI 值为 33 至 100（图 2）的阳性结果的 OSDI 值为 33 至 100（图 2）。

基质金属蛋白酶 9 检测阳性结果与干眼症的临床症状

结膜充血。轻度结膜充血较为常见。在 101 名参与者中，有 10 人 出现中度至重度结膜充血。在这 10 人中，有 8 人的泪膜中 MMP9检测结果为阴性。中度至重度结膜充血与 MMP-9 检测结果呈阳 性之间无统计学显著关联（P = 0.208）。

泪膜破裂时间。在 65 名参与者中，泪膜破裂时间（TBUT） 缩短至 10 秒以下，而在 40 名患者中，缩短至 5 秒以下。在泪膜 中基质金属蛋白酶 -9（MMP-9）检测结果呈阳性的患者中，22 名 患者中有 18 名（81.8%）泪膜破裂时间缩短至 10 秒以下，22 名 患者中有 14 名（63.6%）缩短至 5 秒以下。泪膜破裂时间小于 10 秒与 MMP-9 检测结果呈阳性接近具有临床意义（P = 0.077）。泪 膜破裂时间小于 5 秒与 MMP-9 检测结果呈阳性具有临床显著相关 性（P = 0.013；图 3）。

结膜染色。在 47 名干眼症患者中，有 33 名（70.2%）通过丽 丝胺绿染色检查发现结膜染色。54 名对照者中有 6 名（11.1%） 出现轻微染色。当丽丝胺绿染色结果呈阳性时，泪膜中 MMP-9 检 测结果呈阳性的比例为 72.7%（22 名患者中的 16 名）。结膜丽丝 胺绿染色与泪膜中 MMP-9 检测结果呈阳性具有统计学显著相关性 （P < 0.001）。

角膜染色。在 46 名干眼症患者中，有 42 人（91.3%）通过角 膜荧光素染色检测出角膜染色，而在 4 名对照者中则有 4 人（8. 7%）出现角膜染色。在 46 名角膜染色患者中，有 16 人（34.8%） 的泪膜基质金属蛋白酶 9 检测结果呈阳性，而在 55 名无角膜染色 患者中，仅有 6 人（10.9%）呈阳性（图 4）。角膜荧光素染色与 基质金属蛋白酶 9 检测结果呈阳性显著相关。

泪膜中的 MMP-9 阳性率（P = 0.007）。此外，泪膜中 MMP-9 的 阳性率随着角膜染色程度的加重而升高。 未使用表面麻醉剂的 Schirmer 试验。

在 47 名干眼症患者中， 有 34 人（72.3%）以及 3 名对照者（5.5%）在未使用表面麻醉剂 的情况下，Schirmer 试验结果低于 10 毫米/5 分钟。在 37 名未使 用表面麻醉剂的 Schirmer 试验结果低于 10 毫米/5 分钟的患者中， 有 16 人（43.2%）以及在 18 名未使用表面麻醉剂的 Schirmer 试 验结果低于 5 毫米/5 分钟的患者中，有 8 人（44.4%）的泪膜中 MMP-9 检测结果呈阳性（图 5）。在 64 名未使用表面麻醉剂且 Schirmer 试验结果正常的参与者中，有 58 人（90.6%）的泪膜中 MMP-9 检测结果呈阴性。

未使用表面麻醉剂的 Schirmer 试验结果 降低与泪膜中 MMP-9 检测结果呈阳性显著相关（P < 0.001）。 睑板腺功能障碍的临床体征。

在 47 名干眼症患者中，有 29 人（61.6%）出现睑缘增厚，25 人（53.2%）出现睑缘充血。在 54 名对照者中，分别有 10 人（18.5%）和 9 人（16.7%）出现轻微睑 缘增厚和充血。在 22 名 MMP-9 检测结果呈阳性的患者中，分别 有 14 人（63.6%）出现睑缘增厚，13 人（59.1%）出现睑缘充血。 睑缘增厚和睑缘充血均与泪液中 MMP-9 检测结果呈阳性显著相关 （P 分别为 0.012 和 0.009）。相反，睑缘毛细血管扩张（P = 0. 454）和泡沫状泪膜（P = 1.0）与泪液中 MMP-9 检测结果呈阳性 无关。

在 47 名干眼症患者中，有 43 人的睑板腺开口存在一定程度 的阻塞（占 91.5%），而在 54 名对照者中，有 19 人存在睑板腺 开口阻塞（占 35.2%）。在 47 名干眼症患者中，17 人（占 36.2%） 的阻塞程度为轻度（1 级）；12 人（占 25.5%）为中度（2 级）；4 人（占 8.5%）为重度（3 级）；10 人（占 21.3%）为极重度（4 级）。对照组中睑板腺开口阻塞主要为轻度。

在 94.9% 的参与者（37/39 名参与者）中，正常的睑板腺分泌 与泪膜中 MMP-9 检测结果呈阴性相关。相反，MMP-9 检测呈阳 性则与之相关联。

在 90.9% 的患者中存在睑板腺阻塞，且 MMP-9 检测结果呈阳性的 患者数量随着睑板腺阻塞程度的加重而增加（图 6）。睑板腺阻塞 与 MMP-9 检测结果呈阳性之间的关联具有统计学意义（P = 0. 005）。

在 47 名干眼症患者中有 26 名（55.3%）和 54 名对照者中有 9 名（16.7%）的睑板腺分泌物表现出一些病理特征。15 名患者的睑 板腺分泌物呈液体且混浊（1 级），9 名患者呈粘稠且混浊（2 级），11 名患者呈牙膏状或无法挤出（3 级）。随着睑板腺分泌物 病理特征的加重，基质金属蛋白酶 9（MMP-9）阳性率从 1 级的 13.3% 增加到 2 级的 55.6%，再到 3 级的 54.5%（图 7）。睑板腺 分泌物的质量与 MMP-9 检测结果呈正相关（P = 0.001）。所有与 泪液中 MMP-9 阳性结果相关的临床显著结果总结在表 1 中。

讨论

干眼症常常被漏诊，原因在于常用的客观体征与症状之间 关联性较差，且体征随时间变化而多变。基质金属蛋白酶 9 是一种炎症生物标志物，已被证实干眼症患者的泪液中其 水平升高。在泪膜中准确检测出升高的 MMP-9 水平，可能 会使眼表疾病的诊断更早，治疗效果更好。过去，泪膜中 的 MMP-9 只能通过复杂的实验室技术进行测量。2013 年，Sambursky 等人发表了即时检测 MMP-9 免疫测定法 （InflammaDry）的敏感性和特异性。这是一种非侵入性、 相对便宜、易于使用且一次性的眼科床边检测。在他们纳入 143 名干眼症患者和 63 名对照者的前瞻性、连续、盲法、多中心临床试验 中，与临床诊断的干眼症相比，InflammaDry 的敏感性为 85%，特异性为 94%，阴性预测值为 73%，阳性预测值为 97%。在另一项研究中，该检测与临床评估干眼症的总体阳 性符合率为 81%，阴性符合率为 98%。24 在我们的研究中， 仅有 40% 的干眼症患者 InflammaDry 检测结果呈阳性。我 们的研究显然受限于每组患者数量较少。然而，Lanza 等人 25 最近报告称，39% 有干眼症状的参与者使用 InflammaDry 检测出 MMP-9 呈阳性，这证实了我们的结果。此外，仅有 半数接受过 LASIK 手术的干眼症患者 InflammaDry 检测结 果呈阳性。26 这些差异可能由多种因素造成。干眼症研讨 会研究委员会的报告指出，泪液中炎症因子水平在干燥综 合征和酒渣鼻干眼症中升高，但在未分化的或非干燥综合 征干眼症中不一定升高。27 与此结论一致的是，蒸发过强 型干眼症患者的泪液细胞因子水平与对照组相比并未升高。28 在另一份报告中，泪液中 MMP-9 水平升高与睑板腺功能 障碍相关。29 由于泪液样本的采集方法不同，可能会导致 检测结果出现差异。30 例如，使用 Schirmer 试验纸条采集 的泪液样本中，泪液成分可能会受到纸条的吸收作用而发 生变化。31 而且，泪液样本的采集部位不同，也可能导致 检测结果出现差异。32 例如，从眼表不同部位采集的泪液 样本中，炎症因子的浓度可能有所不同。33 此外，样本采 集后的处理方式也可能影响检测结果。34 例如，样本采集 后若未及时处理，可能会导致炎症因子降解，从而影响检 测结果。35 因此，泪液样本的采集方法、采集部位以及样 本处理方式等因素都可能对检测结果产生影响。

仅在 13% 至 30% 的干眼症患者中检测到泪液中存在白细 胞介素 1β、γ 干扰素和白细胞介素 17。29 已发表的研究 表明，干燥综合征患者的泪液和唾液中含高水平的基质金 属蛋白酶 9（MMP-9），13,14 而其他类型的干眼症患者可 能达不到这种水平。例如，在患有酒渣鼻的干眼症患者的 泪液样本中，活化的 MMP-9 仅存在于 55% 的样本中。30 Teson 等人 31 研究了 DED 的影响因素。

在模拟飞行中飞机客舱的受控环境中进行暴露实验后，所 有患者均出现更明显的症状，干眼症的临床体征加重，泪 液中 MMP-9 水平显著升高。然而，平均 MMP-9 水平仍 低于 10 纳克/毫升。在另一项研究中，对无症状对照组和 干眼症患者在受控环境条件下暴露于干燥应激的情况进行 了评估，两组均表现出干眼症症状和体征的初始出现或加 重。在这项研究中，干眼症患者和无症状对照组的泪膜中 MMP-9 水平分别从约 10 纳克/毫升显著增加至 27.7±13.2 纳克/毫升和 16.3±5.54 纳克/毫升。由于 InflammaDry 仅 在泪液中 MMP-9 水平超过 40 纳克/毫升时才显示阳性结 果，因此大多数研究中的患者都会显示阴性结果。我们认 为，近期研究中测试的许多干眼症患者都处于这一灰色区 域。此外，炎症可能并非存在于所有干眼症患者体内，或 者除 MMP-9 外的其他介质可能更为关键。

基质金属蛋白酶 9 在过敏性疾病患者体内也可能升高。1 这正是我们将患有活动性眼部过敏的患者排除在本研究 之外的原因。然而，亚临床过敏过程可能是泪液中 MMP9检测结果呈阳性的原因。事实上，在我们的研究中，仅 过敏体质就显示出与泪液中 MMP-9 水平升高存在相关性 的趋势。

在我们的研究中，女性性别与 MMP-9 检测结果呈阳 性显著相关。有趣的是，Suzuki 和 Sullivan33 表明雌激素可 刺激人角膜上皮细胞中促炎细胞因子和 MMP 基因（包括 MMP-9）的表达，这表明女性激素可能在干眼症的眼表 炎症中起病因学作用。泪膜中 MMP-9 升高与自身免疫性 疾病（如干燥综合征、桥本甲状腺炎和重症肌无力）相关， 这一点是可以预料的，因为例如在干燥综合征患者中，研 究发现其泪液和唾液中 MMP-9 水平较高。13,14,34 然而， 在我们的研究中，MMP-9 水平升高与甲状腺疾病之间的 关联出乎意料，这可能是因为大多数有记录的甲状腺疾病可能都有自身免疫或炎症 的原因，或者两者兼而有之。

我们惊讶地发现，MMP-9 检测结果呈阳性与干眼症 的症状和临床体征之间存在密切且显著的相关性，包括泪 膜破裂时间缩短、眼表染色、泪液分泌试验结果低以及睑 板腺功能障碍。而且，MMP-9 阳性率随着临床体征严重 程度的增加而上升。然而，当我们根据 Baudouin 等人的 标准将患者分为轻度或中度疾病组和严重干眼症组（牛津 分级标准中角膜染色 3 级及以上，OSDI 评分 33 分及以上） 时，两组间 MMP-9 阳性率并无显著差异。这可能是由于 轻度或中度疾病组患者数量较多所致。这与 Schargus 等 人的研究结果形成对比，他们发现主要是严重干眼症患者 检测结果呈阳性。只有角膜染色与 InflammaDry 检测结果 呈阳性相关，而泪膜参数和症状则无此关联。此外，Lanza 等人也未发现根据 MMP-9 状态，干眼症的症状和 体征存在任何差异。然而，我们的研究结果与 Sambursky 等人的研究结果一致，即轻度、中度和重度干眼症患者的 InflammaDry 检测结果相似。因此，泪膜中 MMP-9 检测 呈阳性并非仅限于重度干眼症患者；不过，根据我们的研 究，干眼症的严重体征和症状会使检测结果呈阳性的可能 性增大。其他研究也发现，通过各种实验室方法检测到的 细胞因子和 MMP 水平升高与症状严重程度评分以及诸如 Schirmer 试验、泪膜渗透压、低对比度视力下降、荧光素 泪膜破裂时间、角膜和结膜荧光素染色、地形图表面规则 性指数以及共聚焦显微镜下异常角膜上皮面积百分比等临 床检查结果之间存在极好的相关性。3,36 有趣的是，在我 们的研究中，中度至重度充血与泪膜中 MMP-9 水平升高 无关，这表明干眼症的炎症可能是亚临床的，而没有明显 的红眼症状。

在睑板腺功能障碍（MGD）中，泪液分泌失衡会导 致眼表上皮炎症。最近的研究表明，CD147 这种通过诱 导 MMP-9 促进组织重塑的跨膜蛋白，参与调节睑板腺细 胞的分化和活性。37 多项研究报道，MGD 患者的泪膜和 结膜上皮细胞中 MMP-9 水平升高。15 在我们的研究中， 睑缘增厚、充血、睑板腺阻塞以及病理性睑板腺分泌物等 MGD 的体征与泪膜中 MMP-9 检测结果呈阳性显著相 关。

局部使用皮质类固醇可显著降低干眼症患者泪膜中的 基质金属蛋白酶 -9（MMP-9）水平，并改善其体征和症 状。15 皮质类固醇和四环素衍生物（如多西环素）已被证 明可抑制细胞培养和实验性干眼症中的 MMP-9 和炎性细 胞因子表达。38,39 这些作用可能是由于它们能够抑制角膜 上皮中 c-Jun N 端激酶（JNK）、细胞外信号调节激酶（ERK）和 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信 号通路的激活以及炎性介质的产生。38,40 此外，在实验性 干眼症中，局部使用甲泼尼龙或多西环素可维持角膜顶膜 屏障功能，改善角膜平滑度，并降低角质层包膜蛋白（如 包蛋白和小脯氨酸丰富蛋白 2）的水平。41 然而，在随机 研究中，局部使用皮质类固醇的临床显著反应主要见于病 情更严重且至少有中度临床炎症的患者。42

在几项研究中，局部使用环孢素 A 同样有效降低了 干眼症患者眼表的炎症标志物，包括基质金属蛋白酶-9（MMP-9）。43e45 在干眼症患者中，局部使用 0.05% 环 孢素 A 治疗 4 个月和 6 个月时的临床反应率分别为 63. 3% 和 68.5%。46 在干眼症研究中，局部使用皮质类固醇 以及环孢素 A 治疗失败的情况，可能与非炎症性或神经 源性疾病过程有关。

局部和全身应用的欧米伽脂肪酸也被证明能改善动物 模型和人类的干眼症。47e50 在细胞培养中，亚油酸的抗炎 作用与皮质类固醇相当，并且是通过核因子κB（NF-κB） 信号转导介导的。51自体血清含有有益的生长因子、维生素以及多种抗炎 因子，包括基质金属蛋白酶抑制剂（如金属蛋白酶组织抑 制剂）。52

自体血清滴眼液已被证明是治疗干眼症的一种 有效的长期疗法，尤其适用于病情严重且已尝试过所有其 他常规治疗方法的患者。53,54

基质金属蛋白酶 9（MMP-9）检测呈阳性结果可能有 助于将干眼症患者区分为需要并能从抗炎治疗（包括皮质 类固醇、四环素衍生物、欧米伽脂肪酸和自体血清）中获 益的患者和无需此类治疗的患者。此外，对于干眼症患者 进行随访，以确定治疗是否成功并指导治疗管理路径，这 一做法也可能很有用。

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